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合西生物丨益生菌及后生元成分中细菌素的免疫调节性

发表时间：2024-09-11 11:20

                                                                                                                                     

            合西生物丨益生菌及后生元成分中细菌素的免疫调节性         


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本期主要介绍益生菌后生元衍生物——细菌素的免疫调节性。
益生菌可以代谢产生多种物质，对多种病原体具有生长抑制作用，并对微环境的无生物因素产生独特的影响。益生细菌分泌的代谢产物，也被称为后生元，包括维生素、有机酸、短链脂肪酸、神经递质、类黄酮、氨基酸、酶、细菌素、外胞多糖、细胞壁碎片、磷壁酸和生物表面活性剂等。最近的一个研究报告（《Involvementof Probiotics and Postbiotics in the Immune System Modulation. Biologics 2021》）强调了后生元在免疫应答刺激方面的一些普遍特征，并广泛回顾了胞外多糖和细胞壁成分、细菌裂解产物和无细胞上清液的免疫调节特性。
细菌素是由一组复杂且数量众多的细菌肽组成，对其他细菌具有抗微生物活性。它们的抑制活性范围可以靶向到宽泛，可以消除仅与生产者细菌密切相关的细菌菌株或不相关菌种。革兰氏阳性和革兰氏阴性菌都可以分泌细菌素。为了保护自己免受自身细菌素的杀害，大多数细菌菌株已经发展出自我防御机制，如产生自我免疫蛋白和对外排泵的利用。
细菌素是小的蛋白质分子，大多数是核糖体合成，具有多样和巨量的分子量、净电荷、pH和耐热性以及物理化学特性。细菌素的分泌可受多种无生物因素和生产菌株的影响，在晚指数生长期和早静止期主要发生。因为细菌素对多重耐药菌的有效性，它们被认为是治疗使用的潜在候选者，细菌素在靶细胞的细胞膜上形成孔，这一过程有助于引起细胞死亡，以此防止耐药性的发展。细菌素在无特定受体的情况下直接结合于细胞膜。
细菌素的主要生产者是乳酸菌（LAB），这是一组特殊的革兰氏阳性菌，由于其“普遍被认为是安全的”（GRAS）身份而受到关注。LAB菌株是以乳酸为碳水化合物发酵的主要产物，包括多种属，如脆皮链球菌、白杆菌、乳杆菌、肠球菌、链球菌、嗜酸乳杆菌和双歧杆菌。它们具有共同的代谢特征，包括细菌素和短链脂肪酸的产生能力。乳酸菌的细菌素具有非常多样化、特异性、与其他药物联合使用的潜力以及在广泛的物理化学条件下的稳定性。细菌素没有毒性，可以被人体吸收，因此被认为是潜在治疗耐药菌感染的良好选择。

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图：细菌素的作用机制

乳酸菌细菌素的分类
LAB（乳酸菌）的保护性肽（Bacteriocins）根据它们的大小、结构和生化组分被划分为三个主要类别。第一类保护性肽（又名乳酸菌素，lantibiotics）为小型肽（<5 kDa），具有广泛的翻译后修饰，包含非常不寻常的去水氨基酸，具有耐热、耐酸、耐蛋白质水解等特点，包括子类Ia、子类Ib和子类Ic。类I保护性肽使用肽聚糖细胞壁前体脂质II作为对接分子，在目标细胞膜上诱导出孔道，穿过磷脂双分子层，引起离子外流和细胞死亡，并可逐渐破坏细胞壁的生物合成。第二类保护性肽为小型的非兰宁酸（non-lanthionine）肽，渗透活性强，低于10kDa，分为子类IIa、IIb、IIc和IId，与磷酸转移酶系统的甘露糖穿透酶（Man-PTS）结合后在细胞膜产生内在通道，导致离子扩散和细胞死亡。第三类保护性肽为大型不耐热肽，相对分子量大于30kDa，可分为IIIa亚类（细胞溶解素）和IIIb亚类（非裂解性肽）。它们的抗菌活性与内肽酶酶活性相关，会导致细菌细胞壁的完整性丧失。
作为免疫调节分子的细菌素
尽管细菌素的免疫调节特性尚未完全阐明，但其作为影响宿主免疫的信号肽已经有报道。最近的一项研究表明，包括乳酸链球菌素（nisin A）、植物乳杆菌素423（plantaricin423）和bacST4SA在内的细菌素可以在体外通过内皮细胞和上皮细胞迁移而不引起毒性，并在血浆中表现出稳定性。上述观察结果提供了强有力的证据，支持了细菌素越过肠道-血液屏障的能力，从而影响局部和全身免疫。同时，细菌素也可能有助于刺激肠上皮细胞产生抗微生物物质，以消灭入侵病原体的定植。研究者主要关注乳酸链球菌素如何影响免疫反应。乳酸链球菌素可促进反炎细胞因子的产生，抑制炎症的同时抑制过度反应。在小鼠的免疫系统中，短期食用乳酸链球菌素可增加CD4+和CD8+T细胞的数量，显著降低B细胞的百分比，长期食用以后，T细胞和B细胞会恢复到正常水平，而外周血单核细胞/巨噬细胞的比例会增加。同样，一项最近的研究报告显示，乳酸链球菌素在非常低的浓度下可作为抗生素治疗肺炎耐药病菌的替代品，表现出严格的抗菌活性，而这种效果在小鼠和包括人类的体内得到了验证。
研究人员主要关注乳酸链球菌素对免疫反应的影响。乳酸链球菌素是一种用于食品保鲜的细菌素，商业上可作为食品抗微生物抗生素（尼萨普林Nisaplin，天然抗生素）使用。发现乳酸链球菌素能够促进体内抗炎细胞因子的产生，抑制体内炎症，代价是减少体内的促炎性细胞因子。此外，对小鼠免疫系统的研究表明，短期食用乳酸链球菌素可以增加CD4+和CD8+T细胞的数量，并显著减少B细胞的百分比。长期食用乳酸链球菌素后，T细胞和B细胞恢复到正常水平，外周血单核细胞中巨噬细胞/单核细胞的数量增加。最近的研究评估了不同乳酸链球菌素浓度对体外豚鼠外周血单个核细胞的影响，发现高剂量的乳酸链球菌素可以促进CD4+和CD8+T细胞的增殖并在单个核细胞中分泌IL-1和IL-6，从而增强免疫反应对潜在感染的作用。此外，乳酸链球菌素变异体可以促进单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-8和生长调节癌基因-α（Gro-a）的分泌，并抑制人类LPS刺激的PBMCs中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生。乳酸链球菌素还可以增强包括中性粒细胞和巨噬细胞在内的先天免疫的重要组成部分-吞噬细胞的功能。乳酸链球菌素能够在体外激活中性粒细胞生成中性粒细胞外囊泡（NETs），这个过程可能归因于IL-8的增加产生，并因此抑制病原体在宿主细胞内的浸润。用含有乳酸链球菌素的合成纳米颗粒处理巨噬细胞，显示能够增加IL-12的水平，而不对IL-10和TNF-α水平产生任何影响。
总的来说，细菌素通过控制各种信号级联（例如TLR、NF-KB、MAPK）来调节细胞因子水平，以在发炎情况下发挥其免疫调节特性。另有研究显示，细菌素可以通过激活炎症小体消除病毒感染引起的免疫反应。从枯草芽孢杆菌中提取的一种抗微生物肽Sublancin被发现可以通过在RAW264.7细胞和小鼠体内诱导IL-1B、IL-6、TNF-α和一氧化氮（NO）的产生，从而促进先天免疫反应。




                                                                                                                             
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