合西生物丨益生元、益生菌和后生元对急性淋巴细胞白血病的预防和健康益处

发表时间：2024-09-11 10:41

           

            合西生物丨益生元、益生菌和后生元对急性淋巴细胞白血病的预防和健康益处         


图片

图片

急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童中最常见的白血病类型，占所有病例的75-85%。对于白血病的激进治疗包括：化疗和常常破坏宿主微生物群的抗生素。此外，肠道微生物群可能在急性白血病的发展和进展中发挥一定作用。益生元、益生菌和后生元被认为对健康有益。益生元在白血病的治疗和发展方面的作用尚不清楚，但菊粉可能潜在地用于白血病的治疗。某些益生菌，如乳酸杆菌，在体外研究中显示出抗癌活性。此外，由于生长因子信号和线粒体介导的凋亡抑制，双叉杆菌属可以减少癌细胞的增殖。许多细菌代谢物（后生元）具有很好的抗癌潜力，现有的研究结果是非常有希望的，但还需要进行更多的人体研究，尤其是在儿童中，以更全面地了解肠道微生物群与急性白血病之间的关系。
1. 引言
儿童中最常见的白血病类型是急性淋巴细胞白血病（ALL），占所有病例的75-85%，其中在2-5岁之间发病率最高，尽管它可以在任何年龄段发生。在大多数儿童ALL病例中（约85%），白血病属于B细胞系谱。目前的B-ALL分类是基于七种特定的基因异常。典型的B-ALL异常包括：t(12;21) [ETV6–RUNX1]、t(1;19) [TCF3–PBX1]、t(9;11) [BCR–ABL1]。确定突变类型非常重要，因为它具有预后值并确定治疗的方法。白血病发展的基础是ABL、ETV6或PAX5等融合基因的形成。此外，还存在肿瘤抑制基因CDKN2A的缺失。第二种白血病类型是T细胞系谱。它占儿童白血病病例的10-15%。T系谱白血病的预后较差，需要更激进的治疗手段，比如高剂量的甲氨蝶呤、地塞米松或天冬氨酸酶。T-ALL的遗传性病变是多样和复杂的。50%的T-ALL患者存在染色体异常。不幸的是，它们的预后价值目前尚未明确，并且不用于风险分层。基于基因表达，已经鉴定出T-ALL的四个主要亚型（TLX1、LYL1、TAL/LMO2和TLX3）。所有白血病亚型的基础是形成无法分化为功能性淋巴细胞的未成熟淋巴细胞，称为幼稚细胞。它们在骨髓和血液中积累，并浸润其他器官，损害它们并导致全身性疾病。急性白血病的治疗通常涉及化疗、放射疗法和/或干细胞移植。治疗策略的进步已经取得了较高的治愈率，目前5年总生存率（OS）超过90% 。ALL治疗的首选方法是化疗，通常分为三个阶段-诱导、巩固和维持阶段。
1.1. 益生元
目前由国际益生菌和益生元协会（ISAPP）提供的定义表明，益生元是“宿主微生物选择性利用并带来健康益处的底物”。将物质分类为益生元的主要标准包括在胃肠道中对消化和吸收的抵抗能力，降低肠道内容物的pH值，通过肠道细菌进行发酵并刺激它们的生长，以及对宿主健康的积极影响。经典的益生元包括低聚半乳糖、低聚果糖、人乳寡糖、木聚糖、甘露寡糖和菊粉。多酚化合物和多不饱和脂肪酸（PUFA）被称为“候选益生元”。益生元对肠道微生物群的组成负有责任，因此潜在地影响了急性白血病的发展，包括其他方面等。
1.2. 益生菌
益生菌是当适量摄入时能够带来健康益处的活性微生物。益生菌可以产生抗微生物物质，调节免疫系统反应，与致病菌竞争附着上皮细胞，增加粘膜IgA的产生，抑制毒素生成。一些益生菌还具有抗炎作用。其效果在很大程度上取决于菌株。益生菌也广泛应用于食品和药品补充剂中。益生菌在急性白血病化疗和放疗的副作用管理中可能有益，特别是在减少感染风险和促进化疗后的肠道恢复中起到作用。
1.3. 后生元
2021年，国际益生菌和益生元协会（ISAPP）发布了后生元的新定义。后生物是指“无生命的微生物和/或它们的组分，对宿主产生有益健康作用的制剂。益生菌的代谢物和信号分子也包括在后生元的范畴内。后生元的性质和功能取决于其化学结构。后生元代谢物质能够优化特定宿主的生理功能，调节代谢和/或行为反应。后生元包括维生素、有机酸、短链脂肪酸（SCFAs）和氨基酸，例如色氨酸（Trp）等。后生元可以直接或间接地对宿主产生作用。直接作用是基于后生元与宿主细胞的相互作用，间接益处包括改变肠道环境，例如酸化作用。
图：益生元、益生菌和后生元的基本抗癌特性。
本文是对益生元、益生菌和后生元对白血病治疗和发病机制影响的先前研究的总结。这篇综述主要关注急性淋巴细胞白血病，因为它是全球儿童中最常见的癌症，而且这个主题主要由执业科学家进行研究。
2. 益生元在急性淋巴细胞白血病中的作用
目前对益生元在白血病治疗和发展中的作用尚不完全了解。大多数研究都是在体外或动物模型中进行的。在益生元中，潜在用于白血病治疗的是菊糖，它属于果寡糖类。研究显示，菊糖与多柔比星的联合使用增加了其细胞毒性，这有可能减少获得相同治疗效果所需的细胞毒剂剂量。研究报告称，菊糖补充剂能够增加小鼠白血病患者肠道内丙酸酸盐和丁酸酸盐的水平，并减少肝脏的癌症转移。此外，已经表明，菊糖补充剂可以改善放射治疗后患者的大便一致性。
果胶是一个水溶性纤维分数，也是最为知名的植物细胞壁多糖之一。果胶具有凝胶形成的特性。在食物中，它存在于柑橘、李子、苹果和梨等水果，以及蔬菜和豆类中。研究显示，在给予甲氨蝶呤的大鼠中，果胶补充显著减少了肠道损伤，改善了其完整性，减少了细菌移位，并减轻了体重减轻。研究表明，给予白血病小鼠果胶寡糖（POS）补充剂可以减少与肿瘤进展相关的厌食，增加盲肠内容物中的醋酸，并减少脂肪组织损失。
β-葡聚糖是另一种水溶性纤维。在食物中，它主要存在于燕麦和大麦中。藻类、细菌、真菌和酵母的细胞壁也可能是其来源。研究表明，在给予甲氨蝶呤和燕麦基质的大鼠中，血浆内毒素水平降低，体重减轻和肠道通透性降低，而肠粘膜质量增加。
乳果糖是一种水溶性的人工二糖，由半乳糖和果糖分子组成。结肠内的细菌将乳果糖代谢为挥发性脂肪酸、氢气和甲烷，并增加渗透压，降低pH值。在急性淋巴细胞白血病患儿中，常常使用乳果糖来缓解便秘问题，这是这个群体中最常见的胃肠问题之一。
3.益生菌在急性淋巴细胞白血病中的作用
根据研究结果显示，急性淋巴细胞白血病治疗会改变肠道微生物群落的组成，从而引发在急性淋巴细胞白血病幸存者中被诊断出的慢性病症。胃肠道微生物群落可以受到多种因素的影响（例如药物、感染、环境），导致肥胖、代谢综合征、糖尿病以及心血管或神经系统功能损害等多种疾病。根据总结现有研究，与兄弟姐妹（健康对照组）相比，急性淋巴细胞白血病幸存者的肠道微生物群落存在长期改变的证据。研究表明，与健康对照组相比，急性淋巴细胞白血病幸存者（治疗结束后5年）的微生物多样性降低。T细胞活化的增加与慢性炎症之间存在相关性，这可能与免疫失调有关。
3.1.益生菌在急性淋巴细胞白血病中的补充
研究对接受抗生素治疗（如新霉素B、 多粘菌素E、制霉菌素和甲硝唑）的儿科白血病患者进行了研究，与接受磺胺甲基异恶唑治疗并补充乳酸菌的白血病患者进行了比较。两组患者在感染率和康复时间上都没有明显差异。使用乳酸菌的患者组出现呕吐和恶心等副作用减少，并对所使用的药物更容易接受。研究人员评估了给 ALL 患者注射双歧杆菌的效果以预防感染发生。患者发热发作次数减少，使用抗生素的需要也减少。在粪便样本中，肠内产铁杆菌家族菌的水平也降低。另有研究了接受30天化疗的儿科淋巴细胞白血病患者，他们被随机分为两组，其中有一半在化疗期间接受了鼠李糖乳杆菌益生菌。只有30%的患者在接受化疗期间接受益生菌的组中出现胃肠道症状，而在未接受益生菌的组中，63%的患者出现了化疗的多种不良胃肠道反应，如腹泻、恶心、呕吐和腹胀。研究人员还注意到，与接受益生菌补充的组相比，未接受益生菌补充的组发生了近两倍的需要使用抗生素、住院治疗和败血症的病例。
3.2. 益生菌的抗癌活性
目前还缺乏关于益生菌对急性淋巴细胞白血病预防作用的数据，但许多人类、动物和流行病学研究已经显示出乳酸菌（LAB）补充剂可以预防结肠癌、膀胱癌、肝癌、乳腺癌和胃癌。此外，益生菌细菌在使用癌细胞系的体外研究中显示出抗癌活性。研究报告了阴道乳酸杆菌植物乳杆菌对人类宫颈癌、胃癌和结肠癌细胞系的抗癌作用。同时，未观察到对HUVEC正常细胞的明显细胞毒性作用。还有实验研究了从乳制品环境中分离的八株嗜热链球菌菌株，发现其中两株显示出抗癌活性和叶酸生产的刺激作用。研究人员对葡萄球菌菌株进行的研究也得出了类似的结果。双歧杆菌属通过抑制生长因子信号传导和线粒体介导的凋亡，降低了癌细胞的增殖。
3.3. 抗急性淋巴细胞白血病治疗对微生物群落的影响
急性淋巴细胞白血病激进的治疗手段会影响宿主微生物群落表型，主要是影响其多样性，并导致非期望微生物数量的增加。在治疗过程中，随着急性淋巴细胞白血病患者接受治疗方案的进行，观察到肠道微生物群落的数量和多样性。在过去几年中，进行了几项针对接受化疗的儿科白血病患者肠道菌群多样性的临床研究。研究人员使用了不同类型的分析方法（如16S rRNA测序、PCR、FISH）来分析从直肠拭子或粪便样本中提取的菌群。研究显示，白血病治疗的患者与对照组之间的菌群数量存在相当大的差异。在临床研究中，研究人员发现儿童白血病患者的肠道中益生菌乳酸杆菌、双歧杆菌和大肠杆菌的数量显著下降。还有研究通过对ALL治疗后至少1年的患者的粪便样本进行16S核糖体RNA基因测序，并以健康兄弟姐妹作为对照组进行分析，发现ALL幸存者的菌群与作为对照组的健康兄弟姐妹存在显著差异，在有益菌普拉梭菌的存在严重减少。此外，研究人员还注意到白血病患儿的菌群与他们的健康兄弟姐妹存在差异。这些差异在诊断时就已经存在。在两组中，他们在粪便样本中发现了拟杆菌、厌氧菌和大肠杆菌，但ALL患者组在诊断和化疗期间的菌群多样性比对照组严重减少。化疗一年后，他们发现菌群多样性趋于稳定，尤其是黏膜溶菌革兰阳性菌。
还有研究表明，在白血病期间，肠道细菌家族会发生变化，其中一些物种是有害的，但其他物种可能是潜在的益生菌。研究人员最近对诊断为白血病的患者的粪便样本进行了V1-V3 16S rRNA基因测序，发现克雷白杆菌科和链球菌科的数量增加，而拟杆菌门的水平减少。他们还发现，在接受化疗的患者中，肠道中以肠球菌为主预测着发热性中性粒细胞减少症，而以链球菌为主则预测着腹泻的发生。研究人员使用了V4-V5 16S rRNA基因测序和宏基因组测序，结果显示在有感染并发症的白血病患者肠道中，变形菌门数量增加，拟杆菌门和普拉梭菌门的水平减少。还有实验研究了白血病儿童在化疗前、化疗期间和化疗后的肠道菌群。他们发现除了化疗后ALL患者的良好治愈率外，仍有一部分患者可能需要造血干细胞移植（HSCT）。这些过程对肠道菌群多样性有显著影响。与普拉梭菌和瘤胃球菌数量减少相反，肠球菌、葡萄球菌和肠杆菌属的数量增加。一些数据将移植物抗宿主病（GVHD）等并发症与肠道菌群联系起来。有研究描述了发生GVHD的儿科病患中肠道菌群中肠杆菌科数量的增加，以及梭状芽胞杆菌数量的减少。
4. 白血病中的后生元制剂
与白血病直接相关的后生元制剂的研究有限。研究人员对人类白血病细胞系HL-60进行了植物乳杆菌发酵产生的泡菜提取物中后生元制剂的测试，发现明显的增殖抑制作用。研究人员认为，这可能与提取物中鸟氨酸水平高有关。另一项研究也发表了类似的结果，后生元制剂抑制了人类白血病细胞K-562的生长，对正常细胞没有毒性影响。
4.1.短链脂肪酸
短链脂肪酸是最重要的后生元之一。短链脂肪酸由膳食纤维、非淀粉多糖和抗性淀粉等多糖的发酵产生，主要在人体肠道中产生。乙酸（AA）、丁酸（BA）和丙酸（PA）是三种主要的短链脂肪酸。它们由不同的细菌在几乎所有的胃肠道部位产生，主要是在大肠近端部位。短链脂肪酸的比例取决于胃肠道的部位、饮食和微生物群落。研究将人类白血病细胞THP-1与独立的短链脂肪酸和大肠杆菌KUB-36代谢物一起孵育24、48和72小时。在所有的实验中，癌细胞的细胞毒性是可比较的。短链脂肪酸在ALL中的作用也在动物模型中得到了验证。在研究中，ALL小鼠尿液样品中所有短链脂肪酸的水平显著低于对照组（对AA（p = 0.02）、FA（p = 0.01）、PA（p = 0.03）和BA（p = 0.05））。研究人员认为尿液中短链脂肪酸水平的降低是由于ALL小鼠小肠中这些化合物的产生减少，进而导致血液中水平较低。在短链脂肪酸中，丁酸具有被充分记录的抗癌活性。它作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDAI）发挥作用。
4.2. 天冬氨酸
天冬氨酸（Trp）及其代谢产物参与了微生物群落与宿主之间的相互作用。在肠道中，Trp可以通过三种方式代谢：（1）肠道微生物的直接代谢，（2）宿主细胞在酪氨酸途径中代谢，（3）通过酶变换生成5-羟色胺（5-HT）。Trp肠道代谢的许多产物都是芳族羟基受体（AhR）的配体。最重要的AhR配体有吲哚-3-乙酸、色胺酸、吲哚-3-醛（I3A）、吲哚-3-丙酸（IPA）、吲哚-3-醋酸（IAA）、吲哚-3-乙醛（IAAl）和吲哚丙烯酸。AhR是参与细胞色素P450复合物中药物、二噁英和其他外源物代谢的重要转录因子。酪氨酸在酪氨酸途径中的降解是由限速酶酪氨酸-2,3-二氧化酶1（IDO1）和酪氨酸-2,3-二氧化酶直接催化的。一项实验研究了1-甲基色氨酸（1-MT）对AML和ALL小鼠细胞中IDO1表达和功能的影响。与正常细胞相比，治疗1-MT的动物中肿瘤细胞中观察到了明显更高的IDO表达，实验组的平均生存时间也较长（p < 0.05）。这表明酪氨酸代谢途径在白血病发展中具有重要意义。另一项研究证实，与健康人群相比，AML和ALL患者的IDO mRNA表达水平更高（p < 0.001）。IDO的表达增加导致了组织周围低色胺酸环境的形成，降低了细胞产生某些蛋白质的能力。
4.3. 叶酸（FA）
叶酸（维生素B9）是必需的微量营养素，它在核苷酸和氨基酸合成中作为辅酶参与了一碳转移反应。叶酸可以通过三种方式供给给体内：食物供给，主要是蔬菜；微生物群产生；或者作为药物或膳食补充剂提供。体内合成叶酸是可能的，但不足。因此，补充非常重要。叶酸是由几种肠道菌群产生的维生素。肠道中合成的来源之一是前面描述的乳酸杆菌；然而，大多数乳酸杆菌物种对叶酸和其他维生素有辅酶需求，只有某些物种具有叶酸合成的能力。这些物种可以用于食品保藏和富集维生素，以及调节宿主微生物群落。这样可以减少补充需求。
叶酸被广泛补充给准备怀孕或已经怀孕的妇女，以及哺乳期妇女。叶酸也是各种类型的食品替代品（如新生儿用乳制品）的必需成分。许多研究人员认为，儿童癌症起源于胎儿发育。有几篇论文证实了妇女在怀孕期间叶酸补充对产后儿童癌症的保护作用。有研究分析了加拿大人口，发现怀孕期间和怀孕前母体叶酸水平较高可以降低儿童白血病的风险，相对几率（OR）为0.9（CI：0.7-1.1）。还有研究在德国人口中进行了类似的分析，得出类似结论。怀孕期间叶酸水平较高对5岁以上儿童白血病具有更强的保护作用，OR为0.67（CI：0.5-0.9），而对年龄较小的儿童为0.98（CI：0.76-1.25）。此外，研究人员发现，在孕前和怀孕期间母体叶酸水平高可以降低婴儿期白血病的风险，相对几率为0.4（CI：0.3-0.6）。另有实验研究了怀孕前母体摄入含有叶酸、B12和B6维生素、核黄素和甲硫氨酸的复合维生素对儿童白血病的影响。母体摄入这些补充剂的剂量较高可降低孩子患白血病的风险，OR为0.91（CI：0.84-0.99）。2010年一项研究总结了一些关于儿童白血病的研究，得出叶酸补充可能对儿童白血病具有积极影响，但没有强有力的证据。叶酸补充的总体OR为1.06（CI：0.77-1.48），而没有叶酸补充的OR为1.02（CI：0.86-1.20）。在包括叶酸的维生素中，OR为0.83（CI：0.73-0.94）。此外，研究显示，怀孕期间叶酸补充对未来儿童白血病产生轻微的积极影响。他们的研究调查了646例儿童白血病病例，并研究了母亲在孕前和孕期对叶酸的补充情况。有观察到孕前3个月开始的叶酸补充与儿童白血病风险之间的关系，OR为0.7（CI：0.5-1.0）。在2010年得出结论：孕期叶酸补充和儿童白血病之间没有明显关联，OR为0.63（CI：0.34-1.18）。
5.总结
最新研究结果表明，对于急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的肠道菌群，益生元、益生菌和后生元具有多种积极影响。免疫抑制、抗生素或饮食在菌群变化中起着重要作用。乳酸杆菌或双歧杆菌等细菌具有一些抗癌特性。这可能是因为它们在癌细胞凋亡、氧化应激机制中的保护功能以及对具有促癌特性的拟杆菌定植减少方面的协同作用。益生菌可以减轻恶性肿瘤治疗的副作用，如粘膜炎、放射性腹泻以及与免疫疗法相关的毒性。后生元也对儿童ALL产生积极影响。
分享到：